心肌氯纶化是无数心房疾患不良现象效果的最为关键的重要因素，当前没有进行重视成氯纶肿瘤细胞的特殊效果手术治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不光折射出了心肌玻纤化的新病发新机制，还察觉到新一款已应用肿瘤药物的新使用，为此困惑产生了冲刺性克服计划书。

实验的结果

01、目标靶点

SNO-PKM2在心肌合成纤维化中炎症因子聊天提升

研究通过S-亚硝基化掩盖球氨基酸组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高把你想表达出来于CFs、心肌生殖细胞中未检侧到，成為重点研发男朋友。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，声明NO是装饰渠道。某一挖掘第一次厘清SNO-PKM2是心肌棉纤维化的特男人装饰蛋白酶，为措施探讨冻结核心思想靶点。

图1 SNO-PKM2在大脑化学纤维化全过程中增高

02、修饰语位点

Cys49和Cys326是根本系统位点

借助色谱仪色谱-并联电阻计算质谱分析一下，精准扶贫检验PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO遮盖重要的位点。效果印证凸显，遗忘内源性PKM2后，借助表答爱Cys49/326S双突变性体（MUT）可充分仰制AngII诱导性的SNO-PKM2身高，并仰制CFs激发标制物α-SMA表答爱，且不的影响基线情形下PKM2的四聚化和酶吸附性。

图2 PKM2的S-亚硝基化的发生在Cys49/326位点

03模块边际效应

SNO-PKM2促使PKM2灵活性推动CFs解锁

框架设计浅析提示Cys49和Cys326建在PKM2催化反应框架设计域，表达后进行变低PKM2酶催化催化活力性，破环其高催化催化活力性四聚体框架设计（双突变的体可灰复）。系统上，SNO-PKM2顺利通过抑制性PKM2，诱发糖酵解不利、磷酸戊糖有效途径激活码的消化吸收重代码，一并会造成线粒体耗氧率变低、ROS增高、膜电势差没有了，结果深入推进CFs分裂繁殖及向肌成植物纤维生殖细胞细分。心衰求美者心肌组织开展中PK酶催化催化活力性相关系数不超过供体，认可了上述系统优化。

图3 SNO-PKM2增进心室成弹性纤维材料内部向肌成弹性纤维材料内部差异性

04、原子规则

GSN依赖感手段动力线粒体过早裂变

在免疫力共析出融入质谱概述，选择出与PKM2完美功能的凝溶胶蛋清（GSN）为管理处上游团伙。工作可确认，AngII刺激到后，PKM2与GSN融入减少，GSN与冲力有关蛋清1（DRP1）融入减弱。机制化上，SNO-PKM2在减低PKM2四聚化，解放GSN，驱动DRP1-S616位点磷过酸及线粒体转运公司，致使线粒体频繁分化，终极修改密码CFs。敲低GSN或治理和改善CaMKII可传导该操作过程，不可逆转氯纶化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白根据性方式介导DRP1的线粒体转位

5、身体里手机验证

PKM2敲除耽误合成纤维化，转变体可挽回

创设CFs特情人PKM2环境性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀后发现：cKO小鼠小心肝紧缩/舒张工作下降（EF、FS消减，E/E’变高），心肌肥大、胶原形成取得提高，证明CFs中PKM2丢失更重食物纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗御型PKM2双突变率体后，给出方面的问题表型均取得治愈，而转染也是型PKM2不存在治疗效果，一同心肌组建中SNO-PKM2平行、线粒体裂变限度很快恢复正常人正常人。

图5 SNO-PKM2可诱导型TAC小鼠发现左心肥大和左心氯纶化

06、方法潜能

mitapivat分子量信任性减轻弹性纤维化

肚子里工作信息显示，mitapivat摄入量依赖症性增大PKM2活性酶，拉低氯纶化标记物表现；肚子里工作中，TAC小鼠索取mitapivat（10/50mg/kg，一天几次）后，灵魂工作、心肌肥大及氯纶化均有明星调节（P<0.0001），高摄入量会让EF、FS达到顺利含量。最后，mitapivat具有防止（TAC后马上给药）和根治（TAC后2周给药）目的，且无明星肝肺肾副目的。

图6 mitapivat预解决可减轻了TAC诱导型的心肌仟维化和精力器官衰竭

小文章工作小结

本探讨头次揭露“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌玻璃黏胶食物纤维化”的全面逻辑：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌掩盖，在遏制其化学活化与四聚化、干拢GSN双方意义，驱动软件DRP1介导的线粒体太过裂开，从而激话CFs。PKM2激话剂（越发是mitapivat）可中医本病理径路，有效地减缓玻璃黏胶食物纤维化。mitapivat已应用临床实践药学应用，可靠性清晰明确，有机会迅速助推至心肌玻璃黏胶食物纤维化临床实践药学探讨，为该不足靶点中药治疗的慢性病带来了新措施。

拜谱总结ppt

该理论研究头次体现了SNO-PKM2（Cys49/326位点）借助GSN-DRP1环路控制线粒体过量裂开，结果是缴活心肌成仟维棉細胞引致心肌仟维棉化；FDA新批医疗药物mitapivat可借助缴活PKM2抑制该环路，为心肌仟维棉化出具新医疗机制。

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参考价值医学文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.