在良性肿瘤免役根治各个领域，腮腺神经细胞更改密码基因组3（LAG3）身为继PD-1、CTLA-4后的三大免役檢查点，其模块干预措施暂时悬而未决。传统与现代论述限制于由于缺乏马上数据信号读数和配体模块的矛盾，不了指出LAG3如果实现配体构建捕获减缓性模块。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell期刊杂志（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，借助泛素化修饰语语组学与举重若轻度蛋白质组学的高度整和，第一次 画出了LAG3修改密码的日常动态修饰语语图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体配合闪避LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高迅敏度泛素化绘制组学工艺，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体紧密结合引导LAG3的如何快速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非生物降解性泛素化提高LAG3功能键

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，呈现了泛素化采用面积位阻损害膜切合、尽情释放遏制4g信号的原子方法论。

图2 泛素化以不依靠蛋白酶电离的方式方法调试LAG3特点

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL网络家族E3接入酶的相互调整

利用TurboID最靠近图标胆固醇质组学技术应用（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和减缓模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

動物模板与医学转为币值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共把你想表达出来高的的人T细胞系衰退图标TOX偏态调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化成为肠癌免疫系统医治中的存在生物技术象征物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人心得体会

本调查采用泛素化绘制组学固定最新的信号控制开关、淀粉酶质组学剖析E3联接酶网洛，体系呈现了LAG3系统激活的大碳原子道理。此种成果展不只是为免役系统进行观察站体制调查保证了两组学优势互补的技术设备模版网站，更多靶向调理泛素化通道的食用的药品的开发设计及人群分段手段逐步形成了大碳原子条件。未来是什么，应对泛素化通道的食用的药品筛分或更新型表面抗原的开发设计，有机会翻过现阶段免役系统进行观察站物理疗法的死机关键问题，为脱贫攻坚良性肿瘤免役系统调理装入新弹性势能。

拜谱工作小结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷过酸、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸腐蚀替换系装饰（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳酸性反应等特色修饰产品，近期又开发了衣康过酸、血清素化遮盖等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

决定性文章：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014